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多吉美(甲苯磺酸索拉菲尼片)药理毒理

作者:admin    发布时间:2018-10-13 19:15     浏览:64人

药理作用 索拉非尼时多种激酶抑制剂 体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、
药理作用
索拉非尼时多种激酶抑制剂
体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶,这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。 体内试验显示,在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中,如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中,可抑制肿瘤生长和血管生成。
毒理研究
通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。
重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变(退化和再生)。
幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响,包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时(相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的1.2倍)股骨骺板不规则增厚,此生长板附近骨髓细胞减少(200mg/m2/天)和牙质成分的改变(600mg/m2/天)。在成年犬未发现类似情况。 致突变性:以哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)进行了体外染色体畸变试验,索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验(Ames试验)结果为阳性,药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性(受试药物中此中间体含量为0.34%)。 致癌性:未进行索拉非尼致癌性试验。
生殖毒性:未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变,因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m2体表面积(相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的0.3倍)时,这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m2/日时,在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬,当剂量达到600mg/m2/日时,出现生精管退化;当剂量达到1200 mg/m2/日时,出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性,包括母体和胎儿的体重减轻,流产几率增加,外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6 mg/m2/天、36 mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

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